REVISTA ARGENTINA DE CIRUGÍA CARDIOVASCULAR
Vol. III - N° 3 / Setiembre - Octubre - Noviembre 2005

ARTÍCULO DE REVISIÓN
INMUNOMODULACIÓN: UN NUEVO ENFOQUE TERAPÉUTICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS

Autores
Ernesto Oviedo Orta*, Alexandra Bermúdez Fajardo‡, Ángela Danil de Namor†


Recibido:               11.05.2005
Aceptado:              01.06.2005
Correspondencia:   Dr. Ernesto Oviedo-Orta
                            School of Biomedical and Molecular Sciences
                            University of Surrey, Guildford
                            GU2 7XH - United Kingdom
                            Teléfono: (0)1483 68 64 24 / Fax: (0)1483 68 64 01
                            E-mail: e.oviedo-orta@surrey.ac.uk
                            

* Lecturer in Immunology, Cardiovascular Biology Research
‡ British Heart Foundation Research Fellow, Cardiovascular Biology Research
† Professor of Chemistry, Division of Chemistry

RESUMEN

    La aterosclerosis es la principal causa subyacente de la enfermedad cardiovascular, los accidentes cerebrovasculares, los aneurismas y las enfermedades vasculares periféricas, así como la principal causa de muerte de la población de edad avanzada en los países desarrollados. En la actualidad, la elevada mortalidad debido a esta enfermedad sólo puede ser parcialmente reducida por el uso de tratamientos médicos y quirúrgicos modernos, los cuales proporcionan una cura parcial y un alivio temporal de los síntomas relacionados. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica con una base multifactorial. El proceso inflamatorio domina cada unos de los estadios evolutivos de esta enfermedad desde su comienzo y progresión, hasta la aparición de complicaciones como la ruptura de las placas ateromatosas. Descubrimientos recientes han creado un nuevo paradigma que ha revolucionado nuestro entendimiento de los mecanismos del desarrollo de esta enfermedad. Este nuevo paradigma hace hincapié en la naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis y en el papel fundamental que juega el sistema inmunológico, tanto en su desencadenamiento como en la aparición de complicaciones.
   Guiados por las evidencias que sustentan este paradigma, nuevas alternativas se abren para el diseño y utilización de terapéuticas destinadas a su prevención y desarrollo. Entre ellos han recibido gran atención las estrategias basadas en el uso de la manipulación del sistema inmunológico a través de la inmunomodulación y la vacunación.
   (Rev Arg Cir Cardiovasc 2005; 3:159-166)

Palabras clave
Inmunomodulación - Aterosclerosis - Enfermedad cardiovascular

RESUMO

IMUNOMODULAÇÃO: UM NOVO ENFOQUE TERAPÊUTICO
PARA O TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE

   A aterosclerose é a principal causa subjacente da doença cardiovascular, os acidentes cérebro-vasculares, os aneurismas e as doenças vasculares periféricas, sendo também a principal causa de morte da população de idade avançada nos países desenvolvidos. Atualmente, a elevada mortalidade devido a esta doença só pode ser parcialmente reduzida pelo uso de tratamentos médicos e cirúrgicos modernos, os quais proporcionam uma cura parcial e alívio temporal dos sintomas relacionados. A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica com uma base multifatorial. O processo inflamatório domina cada um das fases evolutivas da doença desde seu começo e progressão até o surgimento de complicações tais como rompimento das placas ateromatosas. Descobertas recentes criaram um novo paradigma que revolucionou nosso entendimiento dos mecanismos do desenvolvimento desta doença. Este novo paradigma dá ênfase na natureza inflamatória da aterosclerose e no papel fundamental que cumpre o sistema imunológico, tanto no seu desencadeamento quanto na aparição de complicações.
   Norteados pelas evidências que sustentam este paradigma, novas alternativas surgem para o desenho e utilização de terapêuticas destinadas à sua prevenção e desenvolvimento. Entre elas, tem recebido grande atenção as estratégias baseadas no uso da manipulação do sistema imunológico através da imunomodulação e a vacinação.
   (Rev Arg Cir Cardiovasc 2005; 3:159-166)

Palavras-chave
Imunomodulação - aterosclerose - Doença cardiovascular

SUMMARY

INMUNOMODULATION: A NEW THERAPEUTICAL APPROACH
FOR TREATING THE ATHEROSCLEROSIS
 
   Atherosclerosis is the main underlying cause of cardiovascular disease, stroke, aneurysms, and peripheral artery disease and it remains the number one killer of the aging population in the developed world. Unfortunately, this high rate mortality can only be partially reduced today by current drugs therapy and surgical intervention procedures that temporarily alleviate some of the symptoms. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease with a multifactorial component. Inflammation dominates all stages of the disease from onset thought progression and, finally, complications derived from the rupture of atherosclerotic plaques. Recent discoveries have created a major paradigm shift in our understanding of the mechanisms of atherosclerosis development. This new paradigm highlights the inflammatory nature of atherosclerosis and the key role that the immune system plays both in triggering the disease and in the development of its complications.
   Driven by these evidence new therapeutic avenues are being opened for the prevention and search of treatments to combat the development of the disease. Among them, immunomodulation and vaccination strategies are of special interest.
   (Rev Arg Cir Cardiovasc 2005; 3:159-166)

Key words
Inmunomodulation - Atherosclerosis - Cardiovascular illness

INTRODUCCIÓN

   La enfermedad aterosclerótica cardiovascular constituye, en la actualidad, la principal causa de muerte en la población de la tercera edad de los países desarrollados, y su incidencia ha aumentado vertiginosamente en los países en desarrollo durante los últimos años.
   De acuerdo con informes de la World Heart Federation (http://www.worldheart.org/), se estima que se registran 19 millones de muertes anuales a consecuencia de esta enfermedad, lo que ocasiona a los sistemas nacionales de salud un costo global anualizado superior a los 500 billones de dólares. Se calcula, además, que para el año 2020 más de 289 millones de personas morirán debido a las complicaciones agudas de este padecimiento y que, de acuerdo con informes de la Organización Mundial de la Salud, el costo médico y humano resultante de este mal ya está afectando considerablemente el desarrollo económico y social en muchos países desarrollados y en vías de desarrollo.

Estado actual del conocimiento sobre las investigaciones relacionadas con el desarrollo y tratamiento de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular
   La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial. Se han descrito diversos factores de riesgo, entre los que se encuentran la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, el hábito de fumar y el envejecimiento (1-3). Sin embargo, un número creciente de evidencias sugiere que el daño significativo que provocan en el individuo estos factores de riesgo no se limita al proceso aterosclerótico y a sus complicaciones asociadas. Estudios clínicos rigurosos han demostrado que las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis se deben a la existencia de placas “vulnerables” propensas a la ruptura (4-5). Dichas placas ateroscleróticas presentan mayor propensión a desencadenar la formación de trombos que ocluyan el lumen arterial, que a favorecer el crecimiento exagerado de éstos. Por lo tanto, son los eventos agudos de isquemia los mayores responsables de la gran incidencia de morbilidad y mortalidad debidas a las complicaciones de la aterosclerosis (5).
   La terapia de revascularización temprana, administrada junto con un tratamiento antitrombótico y fibrinolítico, ha conseguido reducir considerablemente la ocurrencia de la enfermedad coronaria aguda, así como la incidencia de muerte súbita (6-7). Sin embargo, aun cuando se crea que la aplicación de este tipo de enfoque supone haber alcanzado un umbral para el éxito terapéutico, estudios clínicos recientes, encaminados a investigar la eficacia de nuevos compuestos antitrombóticos y fibrinolíticos, o de nuevas combinaciones farmacológicas, sólo han conducido a un incremento mínimo de las expectativas de lograr una disminución de la ocurrencia real de eventos clínicos agudos relacionados con la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de comprender con profundidad los mecanismos fundamentales del desarrollo del proceso aterosclerótico y de sus complicaciones, de manera que se facilite la formulación de nuevos métodos diagnósticos y herramientas terapéuticas destinados a la prevención y/o la detención de la progresión de la enfermedad, favoreciendo a su vez una recuperación funcional exitosa luego de la ocurrencia de eventos tales como un infarto.
   Por otra parte, en los últimos años se ha demostrado que una terapia agresiva con medicamentos como las estatinas (statins), dirigida a la disminución de las concentraciones de lípidos en la sangre, es capaz de reducir de modo sustancial el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y favorece enormemente su prevención (8-10). De manera general, estos medicamentos son capaces de disminuir, entre un 20 y un 40% aproximadamente, el riesgo de sufrir episodios agudos, limitando a su vez la incidencia de complicaciones como la muerte súbita y los episodios agudos de enfermedad cerebrovascular.
   En la última década, numerosos resultados derivados del avance de las investigaciones en el campo de la biología vascular indican que son la disfunción endotelial y la inflamación crónica de la pared vascular los dos factores más importantes en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas (11-12). Por lo tanto, resulta lógico encaminar los esfuerzos al desarrollo y descubrimiento de nuevas terapias orientadas al restablecimiento de la función endotelial y a la reducción y control de la inflamación. Los avances en este campo proporcionarían un efecto muy beneficioso sobre el control de la progresión de la enfermedad y de sus complicaciones agudas.
   Por otra parte, la insuficiencia cardíaca es, eventualmente, el punto evolutivo final en aquellos pacientes que logran sobrevivir a los episodios de isquemia aguda (13-14).
   Se han realizado avances significativos en el diseño de estrategias para la prevención y el tratamiento de la vulnerabilidad e inestabilidad aterosclerótica postinfarto, que han contribuido sin duda a un incremento paradójico de la incidencia de insuficiencia cardíaca (13,15). Los pacientes que han sufrido daño miocárdico isquémico extenso parecen ser más propensos a desarrollar insuficiencia cardíaca, eventualmente como resultado de un proceso adverso de remodelación del miocardio sano, relacionado con la terapia postinfarto (14,16-17). Debido a que la causa subyacente es isquémica, se cree que la terapia de revascularización juega un papel relevante en la lucha contra el desarrollo de la insuficiencia cardíaca (18-19). Tanto la cirugía de revascularización tradicional como la percutánea se han utilizado en el tratamiento sintomático de la enfermedad coronaria en varios países, con éxito tal que se ha convertido en la terapia de elección en muchos de estos casos.
   En la actualidad, se ha incrementado en forma sustancial el conocimiento relacionado con la neovascularización postisquémica, a través del uso terapéutico de la angiogénesis y/o la vasculogénesis (20-22). Se trata principalmente de la estimulación del crecimiento del endotelio sano remanente y directamente localizado cerca del área isquémica, o del endotelio localizado en arterias adyacentes (23-24). Recientemente ha surgido un interés especial por la posibilidad de emplear células pluripotenciales y células progenitoras endoteliales, lo cual ha supuesto un cambio revolucionario en la forma de pensar respecto a la futura estrategia de tratamiento postinfarto (25,26). Los estudios basados en este nuevo enfoque terapéutico se orientan hacia la búsqueda de métodos que favorezcan el crecimiento de nuevas arterias (neovascularización) y/o la regeneración del endotelio dañado, de manera que se propicie una recuperación postisquémica exitosa.

Importancia del estudio de la respuesta inmunológica en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular
   Descubrimientos recientes acerca de las bases patofisiológicas de la enfermedad han cambiado radicalmente los conceptos tradicionales acerca de la aterosclerosis. Sabemos ahora con bastante claridad que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y que el sistema inmune juega un papel crucial, tanto en su iniciación como en las complicaciones de las placas ateroscleróticas (27).
   Ya a finales de los años ochenta y principio de los noventa, se llegaron a identificar los elementos celulares de la respuesta inmune innata que forman parte del proceso inflamatorio activo dentro de las placas de ateroma (28-30). Junto con la enorme acumulación de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (ox-LDL) coexisten células fagocíticas como los macrófagos, encargados de la “limpieza” de estas partículas de la pared vascular. Sin embargo, este sistema inespecífico de protección contra la “irritación” oxidativa no puede, de manera general, restablecer el balance hacia la regresión del daño y termina siendo un factor importante de estimulación del proceso inflamatorio crónico. Son estas células inflamatorias las responsables de la acumulación continua de colesterol y de la creciente rigidez de la placa, lo cual la hace más propensa a la ruptura (27,31).
   Sin embargo, a pesar de que estas observaciones parecían proporcionar una explicación razonable a los mecanismos de desarrollo de la aterosclerosis, nuevos descubrimientos publicados a principios de la década pasada indicaron que los mecanismos involucrados en esta enfermedad eran mucho más complicados. El hallazgo de que las placas ateromatosas contenían linfocitos T activados fue el pilar de una nueva era de las investigaciones relacionadas con esta enfermedad (32-33). Todo parecía indicar que la parte del sistema inmune a cargo del reconocimiento y acción específica contra los agentes foráneos jugaba un papel importante en este tipo de inflamación.
   En la última década, y principalmente mediante el uso de modelos animales de aterosclerosis, se han discernido los componentes básicos de esta respuesta específica y se ha observado que tanto los antígenos foráneos, derivados de bacterias y virus, como los antígenos propios –las LDL y las proteínas del shock térmico (HSP), entre otros– son capaces de estimular el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones (34-35). Los estudios de correlación clínica han jugado un papel importante, pues han corroborado muchos de los hallazgos obtenidos a nivel experimental.
   Estudios realizados utilizando animales de laboratorio han demostrado que el desarrollo de la enfermedad es prácticamente nulo en animales inmunodeprimidos, especialmente en aquellos en que los linfocitos T están ausentes (36). En una profundización de estos estudios se ha determinado que son ciertas subpoblaciones de estos linfocitos (células T auxiliadoras tipo 1 [Th1]) las responsables de la iniciación y el desarrollo de la enfermedad, aunque su papel en la desestabilización de las placas aún no se ha esclarecido. Por otra parte, se ha establecido que los linfocitos Th2, los cuales normalmente promueven la respuesta inmune mediada por anticuerpos, proporcionan protección contra el desarrollo de la enfermedad (36-39). Efectivamente, en animales carentes de células productoras de anticuerpos, el desarrollo de las placas ateroscleróticas superaba en más del 60% el detectado en los animales controles (40, 48). Otra observación importante se realizó utilizando ratones knockout para los genes productores de citocinas producidas por cada uno de estos grupos celulares. En animales carentes de receptores para el interferón gamma (citocina proinflamatoria clave, derivada de linfocitos Th1) o con defectos en la secreción del mismo, el desarrollo de placas ateroscleróticas fue mínimo. Por otra parte, en animales que no producían interleucina 10 (citocina secretada por linfocitos Th2, con potente acción antiinflamatoria), el desarrollo de la enfermedad era excesivo en comparación con los animales de control (33,42-44). También se observó que la simple vacunación pasiva con anticuerpos policlonales o con antígenos específicos era capaz de impedir el desarrollo de la aterosclerosis (37,45-47). Todo esto apunta al papel crucial que el sistema inmunológico tiene en la regulación del inicio y desarrollo de la enfermedad.
   Por último, se ha demostrado recientemente que la vacunación pasiva con el empleo de anticuerpos específicos contra LDL, HSP y antígenos derivados de bacterias como el C. pneumoniae, así como la inoculación directa de estos antígenos, es capaz de evitar el desarrollo de la enfermedad en modelos animales (48-50). Todo esto ha generado gran entusiasmo en el terreno científico y ya, en estos momentos, se dan los primeros pasos para la producción y evaluación de una vacuna contra la aterosclerosis en humanos. Sin embargo, estos esfuerzos deberán ir acompañados de estudios colaterales para refinar la búsqueda de antígenos más efectivos y/o de amplia eficacia en diferentes grupos poblacionales y para desarrollar ensayos clínicos dirigidos a establecer la inmunogenicidad, la farmacodinámica, la toxicidad y la tolerancia de los diferentes candidatos a la vacunación. Se estima que la primera preparación efectiva podrá estar disponible en el mercado para el año 2020.

Perspectivas inmediatas y futuras
   De acuerdo con el estado actual de las investigaciones, los blancos fundamentales de cualquier estrategia terapéutica inmunomoduladora estarían encaminados a influenciar de manera positiva uno o más de los siguientes parámetros ligados a la evolución de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular:
   • Detener el crecimiento de la placa aterosclerótica.
   • Inducir la regresión de la placa aterosclerótica.
   • Estabilizar el crecimiento de la placa aterosclerótica.
   • Disminuir el proceso inflamatorio asociado con el crecimiento de la placa aterosclerótica.
   Algunos ejemplos de terapia inmunomoduladora que ya se encuentran en práctica clínica directa o en fase de experimentación son:
   1. Terapia inmunosupresora: costicosteroides, ciclosporina, sirolimus.
   2. Inmunización (vacunación): activa (LDL, ox-LDL, péptidos derivados de ox-LDL); pasiva (anticuerpos contra LDL o contra péptidos sintéticos de la apoB-100).
   3. Tolerización: manipulación de la inmunidad de mucosas.
   De manera especial los estudios de inmunización se concentran en la actividad atero-protectora que proporciona el uso de los siguientes antígenos:
   1. LDL (lipoproteína de baja densidad).
   2. HSP (proteínas de shock térmico).
   3. CETP (proteína transportadora de ésteres de colesterol).
   Las siguientes formulaciones ya se encuentran en fases avanzadas de ensayo clínico en Europa y los Estados Unidos:
   1. Consorcio Europeo-Norteamericano, “The atherosclerosis vaccine initiative” (LDL péptidos [Fase I]).
   2. Avant Immunotherapeutics, Inc. (USA) (Anticuerpos bloqueadores de CETP [Fase II]).
   3. BioInvent International AB (Sweden) (Anticuerpos quiméricos contra LDL [Fase II]).
   Sin embargo, la vacunación no es el único camino efectivo del que se dispone para el tratamiento de la inflamación ligada a la aterosclerosis. La inmunomodulación, mediante el uso de compuestos derivados de estos estudios y directamente relacionados con la evolución de la enfermedad (citocinas, factores de crecimiento y desarrollo, etc.), también ofrece un campo enorme para el desarrollo de terapias efectivas a mediano y largo plazo. Por otra parte, la inmunomodulación, o el uso de otros medicamentos como las estatinas, podría utilizarse de manera combinada y complementaria incrementando la eficacia de la vacunación. Quedan aún por definir muchos factores e interrogantes, y existe un campo lo suficientemente grande para el aporte de resultados de gran impacto científico, económico y social en el tratamiento de la aterosclerosis.

.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Zarifis JH. Atherosclerosis, thrombosis, and inflammatory risk factors, from history and the laboratory to real life. Eur Heart J 2005; 26:317-8.

2. Kullo IJ, Ballantyne CM. Conditional risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2005; 80:219-30.

3. Riccioni G, De Santis A, Cerasa V, Menna V, Di Ilio C, Schiavone C, et al. Atherosclerotic plaque formation and risk factors. Int J Immunopathol Pharmacol 2003; 16:25-31.

4. Shah PK. Pathophysiology of plaque rupture and the concept of plaque stabilization. Cardiol Clin 2003; 21:303-14.

5. Lutgens E, van Suylen RJ, Faber BC, Gijbels MJ, Eurlings PM, Bijnens AP, et al. Atherosclerotic plaque rupture: local or systemic process? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:2123-30.

6. Fassa AA, Wagatsuma K, Higano ST, Mathew V, Barsness GW, Lennon RJ, et al. Intravascular ultrasound-guided treatment for angiographically indeterminate left main coronary artery disease: a long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 2005; 45:204-11.

7. Milan E. Coronary artery disease. The other half of the heaven. Q J Nucl Med Mol Imaging 2005; 49:72-80.

8. Ehrenstein MR, Jury EC, Mauri C. Statins for atherosclerosis as good as it gets? N Engl J Med 2005; 352:73-5.

9. Scalia R. Statins and the response to myocardial injury. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5:163-70.

10. Shaltoni HM, Yatsu FM, Hess DC. Statins and stroke prevention. Curr Atheroscler Rep 2005; 7:313-8.
11. Paoletti R, Gotto AM Jr, Hajjar DP. Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy. Circulation 2004; 109:III20-6.

12. Plutzky J. Inflammation in atherosclerosis and diabetes mellitus. Rev Endocr Metab Disord 2004; 5:255-9.

13. Bacaner M, Brietenbucher J, LaBree J. Prevention of ventricular fibrillation, acute myocardial infarction (myocardial necrosis), heart failure, and mortality by bretylium: is ischemic heart disease primarily adrenergic cardiovascular disease? Am J Ther 2004; 11:366-411.

14. Dei Cas L, Metra M, Nodari S, Dei Cas A, Gheorghiade M. Prevention and management of chronic heart failure in patients at risk. Am J Cardiol 2003; 91:10F-17F.

15. Ray JG, Gong Y, Sykora K, Tu JV. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med 2005; 165:62-7.

16. Fonarow, G.C., Horwich, T.B. Prevention of heart failure: effective strategies to combat the growing epidemic. Rev Cardiovasc Med 2003; 4:8-17.

17. De Silva R, Nikitin NP, Bhandari S, Nicholson A, Clark AL, Cleland JG. Atherosclerotic renovascular disease in chronic heart failure: should we intervene? Eur Heart J 2005.

18. Vecht, R.J. Cardiac revascularization. J R Soc Med 2005; 98:292-3.

19. Raja SG, Haider Z, Zaman H, Ahmed M. Total arterial myocardial revascularization: analysis of initial experience. Ann Saudi Med 2005; 25:13-7.

20. Caplice NM, Doyle B. Vascular progenitor cells: origin and mechanisms of mobilization, differentiation, integration, and vasculogenesis. Stem Cells Dev 2005; 14:122-39.

21. Nakano T, Nakashima Y, Yonemitsu Y, Sumiyoshi S, Chen YX, Akishima Y, et al. Angiogenesis and lymphangiogenesis and expression of lymphangiogenic factors in the atherosclerotic intima of human coronary arteries. Hum Pathol 2005; 36:330-40.

22. Laufs U, Werner N, Link A, Endres M, Wassmann S, Jurgens K, et al. Physical training increases endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and enhances angiogenesis. Circulation 2004; 109:220-6.

23. Itescu S, Kocher AA, Schuster MD. Myocardial neovascularization by adult bone marrow-derived angioblasts: strategies for improvement of cardiomyocyte function. Heart Fail Rev 2003; 8:253-8.

24. Ma N, Stamm C, Kaminski A, Li W, Kleine HD, Muller-Hilke, et al. Human cord blood cells induce angiogenesis following myocardial infarction in NOD/scid-mice. Cardiovasc Res 2005; 66:45-54.

25. Rezai N, Walinski H, Kerjner A, Bohunek L, Rossi FM, McManus BM, et al. Methods for examining stem cells in post-ischemic and transplanted hearts. Methods Mol Med. 2005; 112: 223-38.

26. Siepe M, Heilmann C, von Samson P, Menasche P, Beyersdorf F. Stem cell research and cell transplantation for myocardial regeneration. Eur J Cardiothorac Surg. 2005; 28:318-24.

27. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420:868-74.

28. Fernex M, Sternby NH. Mast cells and coronary heart disease. Relationship between umber of mast cells in the myocardium, severity of coronary atherosclerosis and myocardial infarction in an autopsy series of c72 Cases. Acta Pathol Microbiol Scand 1964; 62:525-38.

29. Iwanaga Y, Tanimura A, Kitsukawa H, Tanigawa J, Aihara M. The role of endothelial cells in the pathogenesis of atherosclerosis. Acta Pathol Jpn 1969; 19:161-78.

30. Bobryshev YV. Dendritic cells and their involvement in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2000; 11:511-7.

31. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:1685-95.

32. Jonasson L, Holm J, Skalli O, Bondjers G, Hansson GK. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986; 6:131-8.

33. Zhou X, Stemme S, Hansson GK. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+ T cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice. Am J Pathol 1996; 149:359-66.

34. Hansson, GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21:1876-90.

35. Hansson, GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res. 2002; 91:281-91.

36. Hansson GK. Regulation of immune mechanisms in atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2001; 947:157-65; discussion 165-6.

37. Zhou X, Caligiuri G, Hamsten A, Lefvert AK, Hansson GK. LDL immunization induces T-cell-dependent antibody formation and protection against atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:108-14.

38. Scott J. The pathogenesis of atherosclerosis and new opportunities for treatment and prevention. J Neural Transm 2002; Suppl:1-17.

39. Daugherty A, Rateri DL. T lymphocytes in atherosclerosis: the yin-yang of Th1 and Th2 influence on lesion formation. Circ Res 2002; 90:1039-40.

40. Dansky HM, Charlton SA, Harper MM, Smith JD. T and B lymphocytes play a minor role in atherosclerotic plaque formation in the apolipoprotein E-deficient mouse. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:4642-6.

41. Ensminger SM, Spriewald BM, Witzke O, Pajar, OE, Yacoub MH, Morris, PJ, et al. Indirect allorecognition can play an important role in the development of transplant arteriosclerosis. Transplantation 2002; 73:279-86.

42. Caligiuri G, Rudling M, Ollivier V, Jacob MP, Michel JB, Hansson GK, et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice. Mol Med 2003; 9:10-7.

43. Branen L, Hovgaard L, Nitulescu M, Bengtsson E, Nilsson J, Jovinge S. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:2137-42.

44. Namiki M, Kawashima S, Yamashita T, Ozaki M, Sakoda T, Inoue N, et al. Intramuscular gene transfer of interleukin-10 cDNA reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Atherosclerosis 2004; 172:21-9.

45. Nicolo D, Goldman BI, Monestier M. Reduction of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice by passive administration of antiphospholipid antibody. Arthritis Rheum 2003; 48:2974-8.

46. Karvonen J, Paivansalo M, Kesaniemi YA, Horkko S. Immunoglobulin M type of autoantibodies to oxidized low-density lipoprotein has an inverse relation to carotid artery atherosclerosis. Circulation 2003; 108:2107-12.

47. Fredrikson GN, Soderberg I, Lindholm M, Dimayuga P, Chyu KY, Shah PK, et al. Inhibition of atherosclerosis in apoE-null mice by immunization with apoB-100 peptide sequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:879-84.

48. Nilsson J, Hansson GK, Shah PK. Immunomodulation of atherosclerosis: implications for vaccine development. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:18-28.

49. Binder CJ, Horkko S, Dewan A, Chang MK, Kieu EP, Goodyear CS, et al. Pneumococcal vaccination decreases atherosclerotic lesion formation: molecular mimicry between Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL. Nat Med 2003; 9:736-43.

50. Brown M. A vaccine against atherosclerosis. Drug Discov Today 2002; 7: 588-90.

51. Dansky HM, Shu P, Donavan M, Montagno J, Nagle DL, Smutko JS, et al. A phenotype-sensitizing Apoe-deficient genetic background reveals novel atherosclerosis predisposition loci in the mouse. Genetics 2002; 160:1599-608.

52. Zhou X, Nicoletti A, Elhage R, Hansson GK. Transfer of CD4(+) T cells aggravates atherosclerosis in immunodeficient apolipoprotein E knockout mice. Circulation 2000; 102:2919-22.

53. Gupta S, Pablo AM, Jiang X, Wang N, Tall AR, Schindler C. IFN-gamma potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice. J Clin Invest 1997; 99:2752-61.

54. Whitman SC, Ravisankar P, Elam H, Daugherty A. Exogenous interferon-gamma enhances atherosclerosis in apolipoprotein E-/- mice. Am J Pathol 2000; 157:1819-24.

55. Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, Besnard S, Leseche G, Chvatchko Y, et al. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001; 104:1598-603.

56. Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, Graber P, Alouani S, Esposito B, et al. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signaling modulates atherosclerotic lesion development and stability. Circ Res 2001; 89:E41-5.

57. Nicoletti A, Kaveri S, Caligiuri G, Bariety J, Hansson GK. Immunoglobulin treatment reduces atherosclerosis in apo E knockout mice. J Clin Invest 1998; 102:910-8.

58. Caligiuri G, Nicoletti A, Poirier B, Hansson GK. Protective immunity against atherosclerosis carried by B cells of hypercholesterolemic mice. J Clin Invest 2002; 109:745-53.